Омнигенная модель: что если любой ген влияет почти на все?

В 1999 году одна научная группа проштудировала геномы полутораста пар сестер и братьев в попытке отыскать гены, вызывающие аутизм, но ничего у них не вышло. По мнению ученых, это связано с тем, что риск аутизма не определяется жалкой кучкой мощных генов, которые возможно было выявить в ходе исследования, а скорее зависит от большого количества генов, каждый из которых производит небольшой эффект. Таких генов 15 или побольше, прикинули ученые.

Как наивны они были. Сегодня их прикидки выглядят до абсурдного ничтожными. Подзовите к себе ближайшего к вам генетика и скажите ему, что рост, вес или другая физическая характеристика, риск рака, шизофрении или другого заболевания зависят от 15 генов, – он рассмеется вам в лицо и назовет шутником. Современная наука полагает, что такие сложные черты – это результат совместной работы тысяч генов, подавляющее большинство из которых оказывают незначительное влияние в одиночку, но вместе производят колоссальное воздействие на наше тело и его здоровье.

При этом считается, что эти гены объединяются в кластеры, которые посредством биохимических реакций напрямую связаны с той или иной чертой или болезнью. Например, генные варианты (полиморфизмы), связанные с ростом, влияют на гены, контролирующие развитие костей, а варианты, связанные с шизофренией, воздействуют на гены, работающие в нервной системе. Таким образом, для каждого гена, участвующего в формировании какой-либо особенности, можно проследить молекулярные пути, которыми он с ней связан. Такова примерная суть полигенной модели, принятой в современной генетике.

pritchard omnigenic
Джонатан Притчард объясняет омнигенную модель своим соавторам, а то они тупят. Фото: Steve Fisch.

Однако все это верно лишь отчасти, считают специалисты из Стэнфордского университета (США), ведущий из которых – профессор Джонатан Притчард. Да, есть определенные ключевые гены, которые следуют описанной схеме, и в том, какими путями они воздействуют на ту или иную особенность организма, можно усмотреть биологический смысл. Но гены не работают в изоляции друг от друга – они влияют друг на друга в обширных генных сетях, и если какой-нибудь вариант внесет изменения в работу одного из генов, то это может изменить работу всей сети. И такие сети настолько тесно переплетены друг с другом, что практически любой ген отделен от любого другого гена небольшим количеством звеньев биохимической цепи. Это фактически означает, что изменения в любом гене сказываются на работе ключевых генов для конкретного состояния или характеристики организма.

Такой взгляд на работу генов авторы окрестили омнигенной моделью. Согласно ей, большинство генов имеют значение для большинства признаков. Если конкретнее, то все гены, которые включаются в определенных клетках – скажем, в нейронах или кардиомиоцитах, – вероятно, оказывают влияние почти на каждый сложный признак, связанный с этими клетками. То есть, например, почти каждый ген, работающий в нейронах, играет какую-то роль в определении интеллекта, склонности к обучению, риска деменции. Какие-то из генов, несомненно, на ведущих ролях, другие – на втором плане, третьи – в эпизодах, четвертые – камео. И лишь немногие сидят в зрительном зале и не принимают участия в постановке.

Вот почему поиск вариантов генов, отвечающих за сложные признаки, столь труден. В одном гигантском исследовании под названием GIANT были изучены геномы 250 тысяч человек, в результате удалось идентифицировать 697 полиморфизмов, которые влияют на рост. Влияние каждого по отдельности очень мало – в пределах миллиметра, а в совокупности они объясняют всего 16% вариации роста у людей европейского происхождения. Но если принять во внимание оценки ученых, согласно которым генетическими факторами объясняются около 80% вариации роста, то возникает вопрос: где недостающие проценты?

Научная группа Притчарда проанализировала данные GIANT заново и подсчитала, что, вероятно, на самом деле на рост влияют более 100 тысяч вариантов генов и большинство из них определяют его лишь на седьмую долю миллиметра – не отличить от статистического шума, почему генетики обычно не обращают на эти эффекты внимания. И все же многие из этих слабых сигналов регулярно всплывают в разных исследованиях, а значит, они реальны, подчеркивают исследователи. Эти полиморфизмы распределены равномерно по всему геному и подразумевают «существенную долю всех генов», объясняет Притчард. Из-за количественного перевеса именно они, по иронии судьбы, определяют большую часть вариации признака, несмотря на то что не связаны с ним напрямую.

omnigenic model
Омнигенная модель – офигенная модель, считают генетики из Стэнфордского университета. Иллюстрация: Boyle et al., 2017.

Свидетельства в пользу омнигенной модели были получены и в результате анализа крупных генетических исследований ревматоидного артрита, шизофрении и болезни Крона. Многие из генных вариантов, выявленных в этих работах, действительно относятся к рассматриваемым заболеваниям – например, некоторые шизофренические полиморфизмы влияют на гены, участвующие в работе нервной системы. Однако в большинстве своем влияние затрагивает гены, которые едва ли можно увязать с нужными заболеваниями. Согласно омнигенной модели, это не более чем случайное влияние, которое накладывается на эффекты ключевых генов, тем не менее оно вносит свой вклад в определение риска заболевания. «Это единственная модель, которую я могу предложить и которой удовлетворяют все данные», – говорит Притчард.

Если дядька прав, то большая часть генных вариантов, на крупномасштабные поиски которых вбухивают огромные деньги в надежде, что они как-то объяснят наши болезни, на самом деле ничего не объяснят. В лучшем случае они поаплодируют из-за кулис основному составу, занятому на сцене, что, несомненно, важно для атмосферы, но ничего не говорит о самом действе. Гораздо полезнее вычислять сети ключевых генов, работающие в разных клетках, и их редкие варианты, которые могут оказывать значительное влияние на организм. Но если на данном этапе развития генетики даже уточнение роли одного гена в какой-либо болезни считается большим успехом, то как можно охватить пониманием целые комбинации из сотен и тысяч взаимодействующих друг с другом генов? Невозможно. До свидания.


Текст: Виктор Ковылин. По материалам: The Atlantic, Stanford Medicine
Научная статья: Cell (Boyle et al., 2017)

Все права на данный текст принадлежат нашему журналу. Если вы хотите поделиться с друзьями и подписчиками, можно использовать фрагмент и поставить активную ссылку на эту статью – мы будем рады. С уважением, Батрахоспермум.

Doryteuthis pealeii

Вас также могут заинтересовать статьи:
Генетическая стратегия осьминогов и кальмаров не вписывается в животные стандарты
В поисках человеческих генов-печенек
О филогении эльфов


Комментарии:

Высказать свое мудрое мнение