Зомби-ген спасает слона от рака

Во время клеточного деления у многоклеточных животных в копию генома неизбежно закрадываются ошибки. Некоторые из них могут привести к раку. Чем крупнее животное и чем дольше живет, тем больше клеточных делений испытывает его организм – и тем выше вероятность ошибок и рака. Это логично. Однако не согласуется с фактами. Заболеваемость раком не слишком-то коррелирует с числом клеток в организме или его продолжительностью жизни. Крупные и долгоживущие млекопитающие, такие как слоны или киты, болеют раком меньше. На этот парадокс обратил внимание в 1970-х годах британский онкоэпидемиолог Ричард Пето, и теперь он известен как парадокс Пето.

Слоник Петя. Фото: C.E. Timothy Paine.

По всей видимости, у крупных животных имеются некие защитные механизмы, подавляющие развитие опухолей. В 2015 году выяснилось, что в геноме слона присутствуют два десятка дополнительных копий гена TP53, чей белок является супрессором злокачественных опухолей. Возможно, эти гены-дубликаты повышают сопротивляемость организма раку, хотя не исключено, что у них другие функции; вопрос сейчас в процессе изучения. А недавно у слонов были обнаружены 11 дополнительных копий гена LIF («лейкемию ингибирующий фактор»), который запускает дифференциацию миелоидных лейкемических клеток, тем самым предотвращая их дальнейший рост.

Все эти копии LIF немножко отличаются друг от друга, но у всех отсутствует промотор – последовательность нуклеотидов ДНК, необходимая для начала экспрессии РНК (синтеза РНК по матрице ДНК). Такие ущербные копии не могут нормально осуществлять свои функции. Тем не менее для гена LIF6 нашлась аналогичная промотору последовательность, которая служит для посадки молекулы белка TP53 – он-то, как было показано в экспериментах со слоновьими клетками, и регулирует экспрессию. Если ученые блокировали активность LIF6 и подвергали клетки вредоносным для ДНК условиям, то снижалась вероятность апоптоза – программируемого самоубийства, которое поврежденная клетка благородно совершает, чтобы не портить собой ткань. Белковый продукт этого гена, как выяснилось дальше, создает протечки в мембранах митохондрий, тем самым запуская апоптоз. Таким образом, LIF6 помогает организму избавляться от потенциально злокачественных клеток.

Дубликаты LIF были также выявлены у ламантинов, даманов и трубкозубов – родственных слонам животных из группы афротериев. Добавив к ним мамонтов и мастодонтов, у которых также нашлись «лифы», генетики смогли проанализировать эволюционную историю этих генов. Оказалось, что в слоновьей линии LIF был дуплицирован 17 раз, а затем 14 раз утерян. Большинство дубликатов LIF – это псевдогены, бесполезные старые копии, случайно выжившие в геномах. За исключением LIF6, который, судя по всему, сохранился благодаря естественному отбору. Он, как и дубликаты TP53, обнаружен только у хоботных, вымерших и здравствующих. То есть LIF6 возник уже после того, как хоботные разошлись в эволюции с предками даманов и ламантинов, – а именно 30 миллионов лет назад, выяснили авторы исследования. Интересно, что примерно тогда же хоботные стали и укрупняться в размерах.

«Мы полагаем, что LIF6 – это псевдоген, восстановивший свои функции», – говорит генетик Винсент Линч из Чикагского университета (США), руководитель исследования. Этот дубликат был заурядной копией исходного гена LIF, которая могла почить в бозе или накопить кучу бесполезных мутаций и остаться в геноме на правах унылого псевдогена, однако ему удалось воспрянуть и вновь обрести функциональность. Такое встречается нечасто. За то, что он «восстал из мертвых» и играет роль в клеточной смерти, ученые прозвали LIF6 зомби-геном. И возможно, этот зомби обеспечил хоботным условия для эволюции крупного тела, хотя пока что это гипотеза.

Тут должна была быть картинка о том, как слоновий зомби-ген LIF6 кусает клетку за митохондрию, вызывая апоптоз, но никто ее нам не нарисовал, поэтому здесь довольный Винсент Линч.

Если LIF6 весь из себя такой антираковый, то почему же другие млекопитающие не обзавелись у себя в геномах похожим дубликатом? Дело в том, что есть определенные риски: если лишние копии LIF6 случайно и не вовремя включатся, то могут попросту линчевать клетку, объясняет Линч.

Нужно также иметь в виду, что у гена LIF есть и другие функции – например, он важен для имплантации эмбриона в матку, то есть совместно с геном TP53, контролирующим его, регулирует эффективность репродукции. Но когда у одного набора генов сразу две функции (в данном случае – репродукция и супрессия рака), эти функции могут вступать в конфликт – явление, которое генетики называют антагонистической плейотропией. Слоны, возможно, решили проблему антагонистической плейотропии путем дупликации генов TP53 и LIF и распределения обязанностей между копиями: одни дубликаты выполняют репродуктивную функцию, другие – супрессивную. Так они смогли противостоять раку и сохранять плодовитость при своих огромных размерах. Но это тоже пока что лишь гипотеза.

У других крупных зверей, например китов, нет никаких дубликатов TP53 и LIF, есть только оригинальные гены. Вероятно, каждое животное решает парадокс Пето по-своему, и ученые сейчас работают над тем, чтобы понять как. В конечном счете они настроены найти способ противостоять раку у человека. Правда, есть вероятность, что, поборов рак, люди тоже станут огромными, как киты или слоны.


Текст: Виктор Ковылин. По материалам: Quanta Magazine
Научная статья: bioRxiv (Vazquez et al., 2017)

Все права на данный текст принадлежат нашему журналу. Если вам понравилось его читать и вы хотите поделиться информацией с друзьями и подписчиками, можно использовать фрагмент и поставить активную ссылку на эту статью – мы будем рады. С уважением, Батрахоспермум.

Вас также могут заинтересовать статьи:
Из грязи в князи, из геенны в гены
Количество SIGLEC определяет жизни век
Рыбки разделились на два вида, а потом слились обратно из-за рака


Комментарии:

Высказать свое мудрое мнение